慢性中性粒细胞白血病(5)首都医科大学附属北京世纪坛医院血液科 吴学宾 参考文献:1、 Elliott MA and Tefferi A: The molecular genetics of chronic neutrophilic leukaemia: defining a new era in diagnosis and therapy. Curr Opin Hematol 2014, 21:148–154.2、 Vardiman J and Hyjek E: World Health Organization Classification, Evaluation, and Genetics of the Myeloproliferative Neoplasm Variants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:250-6. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.250.3、 Neureiter D,Kemmerling R,Ocker M,et al : Differential diagnostic challenge of chronic neutrophilic leukemia in a patient with prolonged leukocytosis. J Hematopathol 2008; 1:23–274、 Gotlib J, Maxson JE, George TI and Tyner JW. The new genetics of chronic neutrophilic leukemia and atypical CML: implications for diagnosis and treatment. Blood. 2013;122(10):1707-17115、 Bain BJ, Vardiman J, Thiele J. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue: chronic neutrophilic leukaemia. Swerdlow S, Campo E, Harris NL, editors. 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慢性中性粒细胞白血病(4)首都医科大学附属北京世纪坛医院血液科 吴学宾4.4、也有学者在CNL患者中检测出ASXL1、LUC7L2、TET2、U2AF1、SUZ12、RUNX1【25、26】。由于这些检测缺乏比较大宗的病例和多中心的研究,其意义不如上述基因突变的研究结果,也许待以时日会有新的发现和进展。5、CNL的治疗 目前本病尚无特异有效的治疗手段,羟基脲是最基础常规的用药,目的是降低过高的白细胞或脾大;α干扰素也时常用的治疗措施,部分病人也能够获得良好的效果;包括化疗、美罗华等也有用于本病的治疗,异基因造血干细胞移植有望根治本病。其他的新的治疗手段包括伊马替尼、JAK或SRC激酶抑制剂Ruxolitinib已经有报告获得一定疗效【1、4、20、27-34】,这些新的治疗手段将有望真正改变CNL患者的预后。CNL是一个罕见疾病,目前尚有许多不明之处,尤其对于本病的诊断尚存在不同的意见。新的特异的分子生物学标记的确认,特别是CSF3R和SETBP1的研究成果,有望成为诊断CNL和判断CNL预后的重要的分子标记,也必将有助于学界形成共识,同时也为促进本病的治疗开辟新的途径。
慢性中性粒细胞白血病(3)首都医科大学附属北京世纪坛医院血液科 吴学宾4.3、SETBP1突变 SETBP1(Set binding protein)以170KD的核蛋白与SET交联,是肿瘤抑制蛋白磷酸激酶2A(PP2A)的一个负性调节因子,可以保护SET被蛋白酶的剪切,使其数量增加从而抑制PP2A的活性【4、21】。Senín等【22】对7例患者进行研究,其中aCML和MPN-U各3例,CNL1例,结果显示,CNL表达CSFR3 (T618I), SETBP1 (G870S) 和SRSF2 (P95H);2例MPN-U表达SETBP1,其中一例还有SRSF2 (P95H) 和 ASXL1 (E635fs)的表达;3例aCML患者均未表达SETBP1或CSF3R。Makishima等【21】的一项对于SETBP1的国际合作研究,共727例患者中共检测出SETBP1基因52例,占7.2%,其结果显示,与SETBP1突变具有显著相关的因素和疾病为年龄、-7/del(7q)、sAML(继发性急性髓性白血病)、CMML,在原发性AML(pAML)发生频率很低,多因素临床资料分析显示SETBP1突变是一个独立的不良预后因素。Meggendorfer等【23】检查130例MPN和MDS/MPN患者的SETBP1基因,检出率分别为3.8%和9.4%,其中以aCML最高为19/60(31.7%),而且该基因突变与染色体-7和i17(q10)相关。Piazza等【24】检测SETBP1突变的表达,结果显示aCML为24.3%(17/70),MDS/MPN-U为10%(3/30),CMML为4%(3/82),4例CNL仅1例表达(25%),而458例其他的恶性血液肿瘤和344个表达淋巴瘤和其他非造血恶性肿瘤细胞系均表达阴性。而且临床资料显示,SETBP1突变病例与白细胞增高和不良预后显著相关,表达SETBP1的aCML中位生存期显著低于未表达SETBP1的aCML患者(22个月vs77个月)【24】。Pardanani等检测SETBP1在符合WHO诊断标准的CNL, aCML, CMML 和PMF患者,其SETBP1表达率分别为33, 0, 7 和3%,结合临床资料分析认为,对于CNL患者,CSF3R突变与临床存活无关(P=0.83),而SETBP1突变可显著缩短患者生存时间(P=0.1)【19】。
慢性中性粒细胞白血病(2)首都医科大学附属北京世纪坛医院血液科 吴学宾 4.2、CSF3R突变 CSF3R基因(granulocyte colony-stimulating factor receptor,也称G-CSFR)是造血细胞受体超家族成员之一,作为G-CSF的受体,定位于染色体1p34.3,具有促进中性粒细胞的增值存活以及分化等功能,虽然其本身没有内源性酪氨酸激酶活性,但是可以通过配体结合而改变构象从而刺激多种与其细胞活动范围相关的酪氨酸激酶,包括JAKs、SRC激酶家族以及SYK、TNK等,重要的通道系统包括信号传导转录STAT、磷酸肌醇激酶PI3-K-AKT以及RAS-MAPK 等【18,19】,可见其作用机制非常复杂。作为最新近的研究成果,CSF3R的突变与许多疾病相关,绝大部分与髓系系统疾病相关,如遗传性中性粒细胞减少症(SCN)、MDS、AML以及CNL等。基因编码的G-CSFR有多种突变,目前已知CSF3R的突变至少涉及18种以上,不同的突变模式与不同的疾病相关,如p.Thr595Ile(p.Thr618Ile)的突变与CNL相关【18】,Maxson等【20】研究恶性血液肿瘤CSF3R的表达发现,CSF3R突变在27例CNL或aCML患者有16例(59%)出现;292例AML有3例(1%),8例T细胞和41例B细胞ALL均阴性。Gotlib 等【4】的研究表明,8/9(89%)的CNL和8/20(40%)的aCML患者被检测出CSF3R突变基因。Pardanani等【19】将临床诊断的CNL35例,aCML19例,CMML94例和PMF76例检测CSF3R突变基因,结果在13个病例中检测出14例CSF3R突变基因。再按照WHO的标准对这些病例确定诊断,结果是符合WHO诊断标准的CNL12例(与单克隆球蛋白和淋巴肿瘤无关),单克隆球蛋白(MG)相关的CNL6例,可疑CNL但不符合WHO标准的17例;符合WHO标准的aCML9例,不符合WHO标准的aCML10例(其中确定为BCR/ABL1阳性的CML2例,CMML3例,MDS/MPN-U2例,PMF1例,MPN-U1例,系统性组织细胞相关的MDS/MPN-U1例);另外的共170例CMML和PMF均符合WHO诊断标准。13个病例中的14例CSF3R突变为12例WHO诊断标准的CNL和1例未定性CNL患者,所有MG相关的CNL、aCML、CMML和PMF均为阴性结果。CSF3R突变在CNL中的阳性率为100%,其中CSF3RT618I最为常见占10例,均符合WHO诊断标准的CNL(占符合WHO标准CNL的83%),另外3例表现为CSF3RI598I或CSF3RM696T突变。这些结果表明,CSF3RT618I基因是CNL的一个高度特异和敏感的分子标记。
慢性中性粒细胞白血病首都医科大学附属北京世纪坛医院血液科 吴学宾 慢性中性粒细胞白血病(CNL)是一种非常罕见的骨髓增殖性肿瘤(MPN)疾病,目前对其尚缺乏足够的统一的认识,也缺乏切实有效地治疗措施,因此,其预后并不乐观。现将近年来对本病的新的研究进展简述如下,以供读者参考。1、CNL的流行病学 本病非常罕见,1920年由Tuohy E首次报道,此后一直对本病存在争议,直至2001年WHO确认诊断分型,将其归入骨髓增殖性疾病(肿瘤)。此间共报道150例患者。2008年WHO重新修订了本病的诊断分型标准,按此新修订的标准判断,此间实际诊断的CNL仅约40余例【1、2】,表明本病非常罕见,因而缺乏系统的大宗流行病学研究。从病例报告分析,本病老年人发病率高,中位发病年龄约为66.5岁(15-86岁),男性略多于女性(约为1:0.7),本病预后不良,生存期短,中位生存期仅23.5个月(1-106个月),向急性髓系白血病转化的中位时间是21个月(3-94个月),最常见的死亡原因是颅内出血、疾病进展/原始细胞转化以及化疗或移植相关的毒副作用【1、3、4】。我国2007年第三版《血液病诊断及疗效标准》未将本病列入其中,也说明学界对本病认识的不统一性。2、CNL的诊断标准 2008年WHO提出了CNL的诊断标准:①外周血白细胞≥25X109/L,中性分叶核和杆状核细胞>80%,幼稚细胞(包括早幼粒、中幼粒和晚幼粒)<10%< span="">,原始粒细胞<1%< span="">;②骨髓穿刺活检细胞数显著增生,中性粒细胞数量和百分数增高,骨髓有核细胞计数原始粒细胞<5%< span="">,成熟中性粒细胞形态正常,中性粒细胞无病态造血,无单核细胞、嗜酸嗜碱细胞增多;巨核细胞正常或左移,可有小的低分叶巨核细胞;网状纤维组织无显著增生;③肝脾肿大;④无生理性中性粒细胞增多的原因,如果存在,需经细胞遗传学或分子生物学证明有髓系细胞克隆;无感染或炎症过程;无潜在的肿瘤;⑤无Ph染色体或BCR/ABL1融合基因;⑥无PDGFRA, PDGFRB, 或FGFR1等基因重组;⑦无真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和原发性骨素纤维化;⑧无MDS、MPN和/或MDS/MPN的证据,无粒细胞发育异常,其他髓系细胞无MDS改变,单核细胞<1x109/L【2、,5。所列标准中,除标准①②③外,基本上都是排除性标准,骨髓穿刺活检也非金标准。有关本病的鉴别诊断,最主要的是要和aCML和CMML相鉴别【1】。3、CNL的细胞遗传学检查 大部分CNL患者的细胞遗传学检查是正常的。Elliott等【1、6】的研究中,约23%的患者有细胞遗传学的异常。常见的细胞遗传学改变包括del(20q),+21,+8,+9,del(11q)和del(12p)等【2、6、7、8、9】。这些细胞遗传学的异常对确定诊断无特异性。4、CNL的分子生物学 WHO在既往分子生物学的检查中对于CNL的诊断主要是除外其他的恶性血液肿瘤性疾病【5、10】,如CML(BCR/ABL1)、与嗜酸细胞增多和其他异常的髓系和淋巴系统肿瘤的基因改变(PDGFRA、PDGFRB或FGFR1)均为阴性。然而,近年来在分子生物学方面研究的进展,却对于诊断CNL提供了极具价值的手段。4.1、JAK2V617F突变 JAK酪氨酸激酶在细胞因子介导的造血细胞信号通道中发挥着极为重要的作用,促红细胞生成素、促血小板生成素以及缺乏磷酸化活性的克隆刺激因子3(CSF3)的细胞因子受体通过与其配体结合诱导JAKs的磷酸化,并进一步下调如STAT通道的转录过程【11】。体细胞的JAK2V617F突变是经典的BCR/ABL1突变阴性的MPN最普遍的突变,PV为95%,ET为55%,PMF为65%,非经典的MPN不足20%,CMML为8%,MDS和AML罕见【2、12、13、14】。在CNL患者中,JAK2V617F的突变约为5%~20%【4、15, 16】,且特异性也较差【17】,这些研究结果表明,JAK2V617F突变对于诊断CNL的价值非常有限。
贫血作为慢性心功能不全(CHF)患者一个常见的合并症,是影响心衰进程的一个独立危险因素,对贫血与心衰的关系做进一步的了解,将有助于我们更深刻的认识心衰及其相关合并症,以便于临床工作的指导。1、 心衰患者贫血的发生率及流行病学1.1心衰与贫血的相关性 贫血可以使心脏负荷增加,其结果是心率和每搏输出量增加;为应对心脏负荷增加,心脏可能发生重塑,使左室肥厚和扩张,逐渐导致慢性心功能不全。心功能不全患者贫血的发生率和患者心衰的严重程度、左室射血分数(LVEF)以及患者的生存状况相关[1,2]。按纽约心脏协会(New York Heart Association,NYHA)标准分级,心功能IV级患者贫血发生率可接近80%,而I、II级患者贫血发生率低于10%,表明心功能差的患者贫血发生率要明显高于心功能好的患者;另外,在红细胞比容25~37的范围内,若其值每下降1%,则与其相关的死亡风险增加11%【3】。另一项对153,180心衰患者的大宗病例研究发现,贫血的发生率为37.2%,随访6个月,伴贫血的心衰患者死亡率为46.8%,而非贫血心衰患者死亡率为29.5%,且无论是收缩期还舒张期的CHF,其死亡的危险性是相同的[4]。随机对照研究294例心衰患者长期生存情况,其中162例患者合并贫血,132例无贫血,随访观察5年,贫血患者的平均生存期是37.8±1.8个月,无贫血患者的平均生存期是44.9±1.8个月,表明贫血可以显著地增加长期生存心衰患者的死亡风险[5]。另一组1518例CHF随访15年的临床资料显示,该组病人贫血的发生率为43%,其中轻度、中度和重度贫血的发生率分别为17%、10%和7%。与无贫血者比较,其死亡风险率在轻、中、重度贫血患者分别是1.27、1.48和1.82,均显著性增高;即使经过多变量因素分析其死亡风险率仍显著增高;界标性分析(landmark analysis)其死亡率轻度贫血在疾病的头2年,中度贫血至少要影响到5年而重度贫血则在5年之后对疾病的死亡率增加都有重要的影响[6]。资料显示,无贫血基础的人群,由于心衰进展引起心脏并发症的患者,其第一年贫血的发生率是10%[7]。一组在美国明尼苏达州Omlsted县的流行病学调查显示,心衰患者贫血的回顾性组群分析其发病率为40%,预计年增长率为0.67%;而前瞻性组群分析其发病率为53%。心衰病人保存射血分数(preserved ejection fraction≥50%)患者贫血发病率为57.9%,而减低射血分数(reduced ejection fraction <50%)者贫血发病率为47.6%,二者具有显著的差异性。两组的组群分析均显示贫血与肌酐清除率的下降和冠心病有关,也与老年患者相关;前瞻性组群分析显示贫血与高脑尿钠肽(BNP)相关。贫血患者的死亡率两组均明显增高,前瞻性组群分析组贫血患者2年死亡率为41%(36-47%),非贫血患者2年死亡率为24%(19-29%)。但是,他们在做贫血和血红蛋白值与死亡率的关系时发现,贫血心衰患者具有一个与血红蛋白数值相关的高死亡率,两组均呈J形曲线,两年死亡率在低于14.0mg/dL和高于16.0mg/dL 均是增高的。比如前瞻性组群预计两年死亡率在≥16.0mg/dL、14.0-15.9mg/dL、12.0-13.9mg/dL、10.0-11.9mg/dL和<10.0mg/dL,其死亡率分别为30%(6-48%)、19%(11-26%)、28%(21-34%)、41%(34-49%)和49%(35-59%)。Cox比例风险回归分析也证明血红蛋白小于14.0mg/dL和大于16.0mg/dL具有较高的死亡率。通过血红蛋白数值调整的心衰病人的死亡风险率亦显示,大于16.0mg/dL和小于14.0mg/dL者死亡率明显增高,且患者年龄、性别、冠脉疾病、糖尿病、吸烟、之前的恶性肿瘤、体重指数、肌酐清除率、NYHA分级、射血分数以及BNP等也与之相符[8]。作者单位:100038 北京,首都医科大学附属北京世纪坛医院血液内科。吴学宾,E-mail:xuebinwu@yahoo.com1.2 心衰患者合并贫血风险评估Groenveld等通过Medline数据库检索自1966年至2007年11月底间有关贫血与CHF死亡风险关系文献,获得资料完善的34项研究结果,共纳入CHF患者153180例,其贫血发生率为37.2%。人均随访6个月到5年,期间,在CHF患者中,基线伴贫血者较不伴贫血者死亡风险明显较高,分别为46.8%和29.5%(OR 1.96,p<0.001),尤其以基线血肌酐较低的贫血者死亡风险升高更显著,且基线血红蛋白降低亦与继后死亡风险增加有关联(r=-0.396,p=0.025);即使是校正其他混杂影响因素后,基线贫血仍为继后死亡风险增加的独立预测指标(HR1.46,p<0.001)。进一步的亚组分析表明,基线伴贫血与继后死亡风险升高的关系,并不受收缩性CHF或舒张性CHF病因不同的影响,且前后两组伴贫血者的继后死亡风险均同等明显升高(OR1.96,p<0.001;OR2.09,p<0.001)[4]。这些研究结果表明,无论是收缩性还是舒张性CHF患者,贫血与其继后死亡风险升高均明显相关,因此,贫血既可以作为CHF患者有效的预后评判指标,也可以作为在CHF患者通过提高血红蛋白水平而改善患者预后的一个治疗策略目标。叶氏等[9]通过回顾性分析1415例CHF患者,其贫血发生率为29.2%,贫血患病率与患者心功能分级之间呈正相关,严重心衰贫血患病率(32.2%)与轻度心衰贫血患病率(24.3%)相比有显著差异(p<0.01)。血红蛋白水平与患者住院死亡率增高呈U形曲线关系,通过多元Logistic回归分析,调整了年龄、性别、基础病因、糖尿病、心功能分级、血清肌酐浓度等因素的影响,血红蛋白水平对CHF患者住院死亡率仍是一个独立的影响因子。一组来自于美国加利福利亚州的自2000年至2006年间资料显示,共596456例心衰患者,其肾功能不全和贫血的发生率分别为27.4%和27.1%,二者与心衰患者的密切相关(分别是:OR为2.45和1.27,CI为2.39-2.52和1.24-1.30),调整影响因素后的肾衰和贫血仍然是心衰患者密切相关的独立的不良因素,死亡风险率与贫血的程度和时间的长短密切相关【10】。2、 心衰患者贫血的病因及发病机制2.1 肾功能不全慢性心衰和肾衰是两个各自独立但却常常同时存在的疾病,其患病率为20%~40%。肾功能不全在CHF患者贫血的病因学上扮演了非常重要的角色,无论是在那些脏器的损害以及保留射血分数方面肾衰都是HF患者患病率和死亡率非常有用的一个预测因子。肾功能不全与HF和贫血的关系甚为密切,荟萃分析16组共80,098例HF患者,63%伴有不同程度的肾损害,29%有严重的慢性肾脏疾病(CKD)。心衰、贫血和CKD相互因果,使心衰病情更加复杂,预后也更加凶险[1]。通过一项对1,136,201患者长达2年的在肾衰、CHF和贫血之间交互影响死亡率的随访研究中发现,其交互影响的死亡率是明显升高的。年死亡率由不伴有贫血、HF和肾衰的4%上升到伴有贫血、HF和肾衰的23%, 其死亡危险的交互关系见图1. [11]贫血使心脏心率加快,每搏输出量增加,引起心脏重塑,左室肥厚和扩张,导致慢性心功能不全;肾功能衰竭本身通过高血压和加速冠脉粥样硬化而引起心衰,慢性心衰和贫血也将损害心脏功能,从而增加患者死亡风险;另一方面,由于慢性心衰降低了心输出量和血压,使肾脏充盈不足静脉淤血,降低了肾脏的有效灌注,从而引起肾功能衰竭;肾血流灌注不足,形成慢性肾缺血,导致促红细胞生成素(EPO)水平下降,最终引起贫血,进一步加重心脏负荷,形成一个恶性循环[11,12],称为“心肾贫血综合征”(CRAS)。CRAS的发生率约为21.1%,年龄、体重指数、糖尿病、缺血、左室射血分数以及用肾素-血管紧张素抑制剂治疗均为与CRAS相关的独立因素,其发生率和死亡率均互为因果且可能与血清高分子重量(HWM)脂肪连接蛋白相关【13,14,15】。图1、贫血、心衰和肾衰死亡危险的交互关系 。无贫血、心衰或肾衰者死亡危险参考值为1.0.对2679例CHF患者,研究其转归与血常规的相关性发现,红细胞分布宽度(RDW)和CHF的转归是高度相关的,与心衰的发病率和死亡率具有高度的相关性, RDW增高是CHF患者不良后果的一个独立预测因子,即使是在含有尿钠肽水平和血红蛋白的模型试验中,也得出了相同的结论[16]。另一项对6,159例CHF患者RDW值的荟萃研究中,中位基线RDW值为14.9%,RDW>16%基线值其高死亡率要比RDW≤16%显著相关,基线值RDW每增加1%,其所有原因死亡的危险率是1.17(p<0.0001)【17】。但是,为什么RDW能作为CHF不良预后的独立因素目前尚不清楚,可能的解释是RDW作为红细胞大小的一个测量值的变量,代表了红细胞在循环过程中的变化。典型的RDW增高表现在红细胞无效生成(如铁、叶酸和维生素B12缺乏以及血红蛋白病)、红细胞破坏增加(如溶血)以及输血后。因此,可以想象,RDW在CHF病人中的增高可能代表了一个多因素的病理过程,如营养不良、肾功能不全、肝脏充血和炎症反应等 [16]。另外,RDW的增高还和其他的一些病理过程相关如肝病、营养不良、隐匿性结肠癌和肿瘤的骨髓转移等。其他在CHF中影响RDW的因素还包括促红细胞生成素的不适当产生、各种合并症以及炎性细胞因子等。2.2 细胞因子的作用CHF患者在临床上发现有较高的TNF和较低的血红蛋白水平。研究表明,HF本身也会产生一个炎性环境,在此环境中,许多细胞因子增多,如白细胞介素1、6、18和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。这些炎性细胞因子通过使红细胞祖细胞的分化增值减低、促红细胞生成素减弱、铁调素(hepcidin)增加使铁在小肠水平的吸收下降以及铁从巨噬细胞的释放受阻从而导致贫血的发生[1,14]。已有证据表明,作为损伤性反应由心肌细胞产生的TNF-α可进一步加重心脏的损害,同时细胞因子的增加也与慢性病性贫血的进展相关,并恶化了CKD和CHF患者的贫血。另外,两种最主要的与心衰相关的炎性细胞因子TNF-α和IL-6可以直接影响骨髓的造血,这些细胞因子的增多导致EPO产生下降,阻止了EPO对骨髓红细胞造血的效益,进一步抑制了网状内皮系统对铁的释放从而导致血红蛋白在骨髓造血中的利用障碍,最终也抑制了铁在肠道的吸收;这些作用都是通过在肝脏的细胞产物铁调素蛋白而发挥作用的【14】。但也有资料显示,铁调素在CHF的贫血发生发展中,并没有显著的病理生理意义【18】。2.3 骨髓功能减低将制成心衰模型的REN2大鼠用EPO治疗,处死后取骨髓液进行红细胞集落祖细胞(BFU-E)培养,并与相同条件实验的正常SD大鼠进行比较,结果发现,REN2鼠骨髓BFU-E的数量明显低于SD鼠(分别为6.4±1.7和50±6.2,p<0.01),EPO治疗后无论REN2和SD鼠BFU-E均有显著改善,但REN2鼠却不能够达到对照组的改善水平;骨髓中几种与红细胞增值分化的相关基因如分化基因(LMO2)、活化基因(SDF-1)和铁结合基因(转铁蛋白受体)在两组大鼠也有显著的区别。LMO2在REN2鼠的表达显著地低于SD鼠(降低34%),用EPO刺激后,其表达在SD鼠增高而在REN2鼠却不增高,提示在心衰鼠骨髓红细胞祖细胞的分化受到抑制;SDF-1在REN2鼠表达显著增高,为SD鼠的3.5倍,EPO治疗后可增高到5.6倍,表明心衰鼠骨髓红祖细胞的活化也受到抑制;转铁蛋白受体mRNA的表达在两组鼠无明显差别,经EPO治疗后其表达在SD鼠明显增加,而在REN2鼠却不增高,证明在REN2鼠EPO的治疗并不能增加红细胞对铁的结合和转运【19】。2.4 铁、叶酸、B12缺乏对317例住院HF患者的研究观察发现,贫血发生率在男性为40.7%,女性为59.3%,在这些贫血患者中,32.8%有低的铁蛋白浓度和/或转铁蛋白浓度所伴有的铁缺乏,1.3%有维生素B12缺乏,而与维生素B12和铁缺乏相关的住院死亡率分别为25%和13.5%【20】另一组173例可正常行走的CHF患者,其贫血的发生率约为20%,这些贫血患者中维生素B12、铁和叶酸缺乏者分别为6%、13%和8%【21】。导致这些营养因素缺乏的原因可能与新近摄入铁及维生素减少有关,也和营养不良,吸收不良和心脏恶液质有关。另外,由于使用阿斯匹林和口服抗凝剂,可以导致微量的胃肠道失血,从而导致与铁缺乏相关的贫血。然而,很难监测心衰患者的铁营养状况,某些检测指标如铁蛋白和转铁蛋白是属于急性相蛋白,其升高和炎性状况如HF有关,因此,通过血清标记物确定HF患者是否有铁缺乏是非常困难的。一组39例贫血伴严重心衰患者,均行骨髓活检检查并检测其骨髓铁含量,结果发现,尽管其血清铁和铁蛋白水平正常,但却有73%的患者有骨髓的铁缺乏【22】。铁在氧的摄取、转运、存储、代谢、能量产生等方面具有极其关键的作用,且与红细胞生成密切相关,因此,无论贫血与否,缺铁都可能与机能容量减低和不良的生理条件相关【23】。由于在CHF患者中不可能常规进行骨髓活检检查来确定CHF患者的贫血是否为缺铁所致,因此,新的较少受炎性因素影响的标记物如铁调素(hepcidin)和可溶性转铁蛋白受体可能变得更具有价值。2.5 稀释性贫血通过对317例心衰伴贫血的患者临床分析资料显示,血液稀释相关的贫血占12.6%【20】。研究表明,CHF患者存在血液稀释现象,肾脏的损害可引起肾素-血管紧张素系统(RAS)的活化,导致水钠潴留,从而增加了细胞外液(ECV)容量。100例HF患者,平均年龄61.0±10.6岁,用51Cr标记测定红细胞容量(RCV)以及血浆容量等,结果发现,有贫血的HF患者血红蛋白的平均值为11.7±0.8mg/dL,而没有贫血的患者血红蛋白的平均值为14.4±1.2mg/dL,在贫血HF患者,校正网织红细胞明显降低,血浆容量显著增高;而RCV无显著性变化,提示血液稀释是心衰患者出现低血红蛋白水平的最具潜在性的因素,贫血性心衰患者ECV增高与低血红蛋白水平具有明显的相关性[24]。慢性心衰患者增高的ECV可引起血液稀释,这种血液稀释可导致假性贫血。虽然在贫血性心衰患者使用了大量的利尿剂,但尽管如此其ECV仍然是增高的。重要的是,虽然液体潴留与贫血相关,却在体格检查时缺乏液体潴留的体征,这可能提示体液潴留的临床表现被发现之前,血液稀释就可能已经存在了。2.6 慢性病性贫血慢性病是指一类起病隐匿,病程长、病情迁延不愈,缺乏确切的传染性生物病因证据,病因复杂,且有些尚未完全被确认的疾病的概括性总称。常见的慢性病如心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺部疾病、慢性肾病等。一组37例贫血心衰患者经过骨髓穿刺等严格检查,其中有7例(18.9%)无任何特殊原因,考虑为慢性病性贫血【3】。慢性病性贫血的炎性细胞因子介导的EPO生成及反应异常以及铁代谢异常,包括EPO生成的减少,红系祖细胞对EPO反应迟钝,影响铁代谢导致相对性铁缺乏以及慢性失血、营养不良和溶血等均可在临床上表现为不同程度的贫血。EPO调节骨髓红系细胞的增值,其表达与组织氧合和血红蛋白水平呈反相关,EPO的反应(log)与贫血程度(linear)呈半对数关系。EPO在慢性病性贫血的反应性与贫血的程度也未必是完全一致的。这样的一些反应已经在某些CHF的病人研究中看到;而在另一些研究中发现,心衰病人的内源性EPO是升高的,而且与症状的严重性相关,是一个独立的生存指标。与所期望的贫血的严重程度相比较,贫血性心衰其EPO水平有一个显著增高的比例(约占三分之一)。这些相对增高的内源性EPO提示骨髓在一定数量的贫血性心衰患者中对激素的抵抗性。与此相反,大多数的肾病患者却表现出相对低的EPO水平,虽然在这类病人其内源性EPO水平仍然是增高的,但是他们却表现出不相一致的低的贫血程度。已经发现,CHF患者表达增高的TNFα,该细胞因子可以使造血干细胞的分化下降。实验资料也支持这个假设,伴有心衰的小鼠其骨髓祖细胞的分化能力与对照鼠相比,下降大约50%【25】。2.7 药物治疗与贫血血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体阻断剂在心血管内科的药物治疗中发挥着举足轻重的作用,但是,这类药物的使用也可以导致贫血的发生。已有资料表明,肾素-血管紧张素系统(RAS)可减低造血细胞生成的活性。一项随机研究表明,依那普利(enalapril)可以使贫血的发生显著地增高56%。贫血性心衰患者的血清在实验条件下几乎可以使20%的健康供者的来源于红系造血祖细胞的骨髓细胞的分化受到抑制。这种对造血细胞生成具有抑制作用的激素是N-乙酰-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline,Ac-SDKP),这种几乎完全是被ACE降解的造血细胞生成抑制剂的水平,可以显著地增高CHF患者的贫血,这就很清楚地表明了Ac-SDKP水平与红系祖细胞分化之间的关系,也就是造血细胞的生成与RAS系统的联系【26】。然而,必须强调的是,ACEI在CHF患者的治疗中的重要性是毫无疑问的,其所潜在的在血细胞生成方面的副作用也绝不是该药物在贫血性慢性心衰患者处方的禁忌。有关β受体阻断剂与血细胞生成之间的关系尚知之甚少,一项大规模的β受体阻断剂在CHF患者中的随机研究提示β受体阻断剂的使用与贫血的发生有关【27】。3、心衰患者贫血的预防和治疗由于慢性心衰患者贫血的病因病理机制是非常复杂的,另外,由于在HF患者对于贫血的识别和诊断以及治疗时机和治疗方法的选择上,都存在着争议。因此,目前的治疗主要集中在促红细胞生成素和铁剂的治疗,以及二者的联合应用【1】。3.1 铁剂治疗铁剂治疗用于铁缺乏的非CHF患者已经取得了良好的效益,但是,在CHF患者的应用方面的临床研究却是近年来开展的工作,以往的研究基本上都是一些小样本的试验研究工作。一组共442例贫血性CHF患者的多中心、双盲、随机和安慰剂对照的临床研究(FAIR-HF)表明,这些铁缺乏的病人,其铁蛋白小于100μg/L;或者转铁蛋白饱和度小于20%,铁蛋白在100-299μg/L 之间,随机接受静脉铁剂治疗或安慰剂治疗,虽然两组病例在死亡率方面没有显著区别,但是铁剂治疗可以显著改善临床症状和6分钟步行试验,CHF患者无论有无贫血,用铁剂治疗对于改善铁缺乏是安全有效的【23,28】。单用静脉铁剂治疗可以明显提高血红蛋白水平,另外,铁剂治疗可以降低贫血伴CHF 患者的氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平以及改善肾功能,这些效益与改善了患者的生活质量,活动能力和心脏功能有关。即使是铁不缺乏的患者,铁剂治疗也能够使血红蛋白水平得到适当的提高。另外一组多中心2348例大样本病例临床研究口服铁剂与静脉铁剂治疗对贫血患者的疗效比较,结果显示,静脉铁剂治疗在疗效上要优于口服铁剂,而副作用却无显著区别【29】。因此,对于CHF患者,无论是否有贫血的临床表现,只要存在铁缺乏的证据,铁剂治疗是适合的。然而,铁剂治疗尤其是静脉铁剂治疗在心衰患者的机制并不十分清楚,可能铁剂的补充治疗的效益是在骨骼肌的线粒体呼吸链,长期的应用静脉铁剂治疗CHF患者的安全性并不知道。已知铁是一种抗氧化因子,可以抑制一氧化氮信号且不能逆转受损伤细胞;因此,增加机体铁的存储,可能与血管内皮细胞功能障碍和增加冠心病事件的危险度相关【30】。因此,对其安全性的评估还需要更多的临床资料。3.2 促红细胞生成素的治疗长期以来,EPO用于治疗肾性贫血取得了良好的效益,近年来,EPO已用于治疗其他病因导致的贫血,如骨髓增生异常综合征,慢性病性贫血和恶性肿瘤性贫血等,新近也用于治疗慢性心衰性贫血。第一例用EPO治疗CHF患者的文章发表于10年之前,显示了在替代心血管终点(cardiovascular points)包括心脏功能、运动时间和肾脏功能等方面良好的效益。新近一项有7个中心650例患者参与的用EPO治疗CHF的随机对照研究表明,EPO治疗可以使41%的低危的住院心衰患者得到明显的益处,且与死亡率的增加和疾病进展无关,与高血压和静脉血栓的发生也无显著区别【31】。然而,由于HF贫血的病因与很多因素相关,主要病因有肾功能不全、胃肠道出血以及营养缺乏等,甚至和心衰的慢性炎症过程也相关,因此,心衰性贫血缺乏指南性的治疗指导,大多数的前期研究基本上是小样本的观察,很少有多中心大样本随机的关于EPO临床效益的研究。尽管EPO的治疗的确可以增加血红蛋白水平,然而这种治疗即不能显示对HYHA功能分类的改善也不能够改善左室射血分数。另外,血红蛋白水平改善的目标值也不能够确定,同时也观察到EPO在肿瘤病人的治疗中的副作用以及心血管危险事件的发生【32】。新近的一项多中心研究资料,共2600例心功能II-IV级,EF≤40%,Hb90-120g/L心衰患者,随机双盲对照研究EPO治疗的临床效益的资料的发表将有助于提供EPO在CHF患者使用中安全性和临床效益的重要资料【33】。3.3 其他治疗措施包括适量补充叶酸,维生素B12,纠正慢性肾功能不全,清除各种慢性感染病灶等均有助于改善心衰的临床状况。新近有学者研究脱唾液酸促红细胞生长因子(asialoEPO,一种EPO的非红细胞衍生物,为去除全部唾液酸的EPO结构)对心衰鼠的作用,将切除5/6肾脏的小鼠制成伴有肾功能不全、心功能不全和贫血的动物模型,以EPO、asialoEPO和唾液酸(对照)进行处理,结果发现,EPO和asialoEPO均具有相同的显著地减少左室扩张和功能不全的作用,而且,经EPO和asialoEPO处理的小鼠,可以降低心室肥厚,反应性地降低心肌肥厚、降低亚细胞的退行性变化以及显著地减少纤维化、白细胞浸润和氧化的脱氧核糖核酸损害[34]。这为新药的开发和利用提供了有益的启发。 参考文献:1、 Sandhu A, Soman S, Hudson M, et al: Managing anemia in patients with chronic heart failure: what do we know[J]? 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自20世纪70年代低分子肝素(LMWH)发明以来,由于其具有优于普通肝素的良好的抗血栓作用和较低的抗凝血作用,在临床抗凝治疗中得到广泛的应用并取得了良好的效果。但是,对于肝素在非抗凝方面的作用,却鲜为人知。本文仅就LMWH在非抗凝作用方面的部分进展予以综述,供读者参考。1、 在产科及妊娠方面的作用选择有正常月经周期、身体健康、无子宫腺肌病和子宫内膜异位症良性子宫脱垂或子宫肌瘤患者行子宫切除取子宫内膜组织样本,将子宫内膜间质细胞与黄体酮和17β雌二醇共同进行培养蜕膜,同时分别加入人凝血酶、人FXa、普通肝素(UFH)、硫酸葡聚糖、及4种不同商品的LMWH进行培养,用ELISA方法在第3天检测胰岛素样生长因子(IGF-I),第12天检测重组人胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP-1)和催乳素(PRL)浓度,结果发现,凝血酶和FXa与单用激素刺激相比,明显增加了IGF-I的分泌,硫酸葡聚糖和肝素同样可以刺激IGF-I和PRL而抑制IGFBP-1,表明肝素对子宫内膜间质细胞的作用是不依赖其抗凝作用而独立的,UFH和不同商品的LMWH比较也具有相同的作用,只不过LMWH的作用略低于UFH,且IGF-I的分泌与肝素呈剂量依赖效益,有趣的是,这种剂量依赖性即使是在超生理剂量的肝素下,其IGF-I的分泌也是一个常数,这表明肝素对人子宫内膜的作用是一个直接的效益而不是通过交互分子形成复合物发挥生理效应的[1]。Noble等[2]分别对照观察25例用LMWH和25例用UFH并加用小剂量阿斯匹林治疗抗心磷脂抗体综合征(ASP)伴妊娠妇女,结果发现,LMWH组流产率为14%,UFH组为20%,表明LMWH和UFH在预防ASP妊娠患者流产方面具有相同的作用;经典的补体通道和激素免疫系统相关,研究发现[3],在LMWH和C1亚单位C1q之间具有介导作用,要比起始时对抗X因子活性4倍增高,结果显示LMWH和C1q之间的介导作用不但具有独立的作用而且也具有独立的抗炎和防止流产的作用。但是Berker等[4]将连续两次卵泡内单精子注射-胚胎移植术(intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer ,ICSI-ET)失败的患者分为2组,一组以LMWH治疗,可供分析病例104例,另一组为对照组,可供分析病例为103例。LMWH治疗在胚胎植入后12到14天,妊娠试验阳性则持续使用到妊娠第12周,如果阴性则停止治疗。结果发现,LMWH组其临床妊娠率(CPR)、活产率(LBR)、着床率和多胎率分别为34.6%、30.7%、22.6%和41.6%,对照组则分别为33.9%、29.1%、21.1%和42.8%,两组比较没有显著差别。而对于3次及以上植入失败(RIF)患者的CPR、LBR、着床率和多胎率在LMWH组(n=48)对照组(n=43)分别为35.4%、31.2%、21.1%、23.5%和27.9%、23.2%、15.8%、25.0%,虽然比值较高,但仍然无统计学意义。这项研究否认了LMWH在多次RIF患者的治疗效益。将72例均有严重的妊娠并发症和胎盘血管病变患者进行回顾性对照研究[5],实验组即LMWH组32例和对照组非LMWH组40例,结果显示,LMWH组严重的先兆子痫、胎儿生长限制(FGR)、大于20周的胎死率、胎盘早剥的发生率以及总体不良结果分别为3.13%、6.25%、0%、0%和9.4%;对照组则分别为20%、22.5%、2.5%、15%和60%,除FGR和大于20周胎死率外,其他结果均具有显著的区别。这些结果提示,用LMWH治疗的妊娠妇女,可以有效地减低严重的胎盘早剥和先兆子痫的风险。先兆子痫与胎盘蛋白13(PP13)具有相关性,PP13是β半乳糖苷结合的S型半乳糖凝集素家族成员之一,只在高级灵长类动物的胎盘组织表达,且仅存在于绒毛膜滋养层的多核合体滋养细胞中,PP13表达并释放到绒毛间隙而进入母体血液循环。正常妊娠从开始到妊娠后期,PP13的血清浓度是增高的,而当孕妇出现先兆子痫开始时,其PP13在第一孕期低于正常,随后,当临床症状进展时,PP13又高于正常,这种现象在妊娠中期交替发生。但Grimpel等的研究结果表明LMWH与PP13无相关性[6]。2、 对肿瘤及肿瘤转移的作用荟萃分析[7]29位作者进行的38项关于肝素/低分子肝素对癌细胞肺转移影响的实验,38项实验包括将人、兔或鼠的乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌、肺癌、鳞状细胞癌和骨肉瘤等肿瘤细胞注射入小鼠体内,再将不同剂量UFH/LMWH在肿瘤细胞注入前24小时至后24小时的不同时间内予以静脉、皮下或腹腔注射,观察肝素对癌细胞肺转移的影响,结果显示38项55组试验中,仅有6项8组实验无影响,其余32项42组实验均显示肝素降低了癌细胞的肺转移作用,而且其作用呈时间和剂量依赖关系[7]。进一步的研究证实肝素抗癌转移的生物学机制与抑制肝素酶、阻断P-和L-选择素介导的细胞黏附作用以及抑制血管增生有关。P-选择素主要大范围地结合肝素硫酸和肝素片段,而L-选择素可能需要和更特定的序列相识别,虽然在粘蛋白样分子上结合的唾液酸路易斯X模式(Sialyl-Lewis X motif)被认为是选择素之间的一个共享配体(shared ligand),但其交互作用却十分微弱,这个结果提示肝素-选择素交互作用的机制涉及积聚阴离子补丁(clustered anionic patch)而不是线性的寡聚糖序列(a linear-defined oligosaccharide)[8]。此外,LMWH还可以干扰整合素α4β1(VLA-4)与VCAM-1的交互作用并抑制VLA-4的交互作用,通过血小板整合素αIIbβ3介导而抑制黑色素瘤细胞-血小板之间的交互作用,抑制凝血酶依赖的蛋白酶激活受体1(PAR1)的活性,从而进一步抑制血小板和内皮细胞活性以及L-和P-选择素介导的细胞-细胞间的粘附作用。CD24作为P-选择素的配体,也参与肿瘤的转移,LMWH抑制P-选择素/CD24之间的交互作用,以防止血小板对肿瘤细胞的黏附作用[8]。同样,在研究LMWH对肿瘤转移的影响时[9],将肺癌细胞通过小鼠尾静脉注入小鼠体内,制成肿瘤转移的动物模型,并将其分为对照组、多配体聚糖组、LMWH组和LMWH+多配体聚糖组,实验14天后,将小鼠处死,解剖其肺组织,观察肺肿瘤灶的形成,结果发现,对照组和多配体聚糖组的肺肿瘤灶的形成明显高于LMWH组和LMWH+多配体聚糖组,表明LMWH有抑制肺癌细胞转移的作用,其机制可能和内皮细胞多糖有关,由于肝素多糖的硫酸乙酰肝素链导致了实验性肿瘤转移的下降,另外,LMWH通过竞争性地与肝素酶或透明质酸酶结合,保护了这些酶对于血管内皮及其屏障功能的损害,从而抑制了肿瘤的转移。另外,将黑色素瘤和胰腺癌瘤细胞混合培养后注入仓鼠体内生长,形成瘤块后再植入大鼠皮下制成动物模型,共46只大鼠,其中23只皮下注射LMWH200IU,另一组23只为对照,10天后分别观察其微血管的数量(N)和长度(L)、血管面积分数(AF)、红细胞速度(V)、微血管密度(MVD)、血管分形维度和血管周细胞覆盖指数(PCI),结果发现,对照组的N、L和AF均有显著增生,而LMWH组N、L无明显变化,AF显著减少;两组的V在初始阶段是增加的,但是LMWH组随时间推移会出现一个早期的下降;MVD和血管分形维度是显著的减少,而PCI却明显增高。提示LMWH可以抑制肿瘤的血管增殖导致微血管的正常化[10]。然而,Vivarelli等[11]对229例肝硬化并发肝癌患者行小肝叶切除术,一组157例病人用LMWH预防血栓形成治疗,另一组72例病人未用LMWH治疗,结果显示,与使用LMWH组比较,在未用LMWH组,模型终末期肝病积分(model for end-stage liver disease ,MELD)和手术期平均血浆输注量均明显增高,而血小板计数、食管静脉曲张的发生率却显著降低,通过对静脉血栓和出血并发症的多因素分析发现,只有食管静脉曲张具有高出血的危险风险,而两组病人的血栓性危险因素如体重指数(BMI)、糖尿病和心血管疾病的发生以及出血性疾病的发生均无显著差别。因此,作者认为,除非有大宗病例研究得出的临床指南性的标准,否则,对于具有这类高出血危险病人在外科手术时是否有必要预防性使用LMWH,需要慎重。3、 对血管增殖与血管内皮的作用血管内皮生长因子(VEGF)在胚胎期的血管生成和新生以及成人的新生血管生成方面具有极为关键的作用,天然的VEGF抑制剂如可溶性VEGF捕获受体Flt1(soluble VEGF-trapping receptor Flt1,sFlt1)sFlt1参与了VEGF的调控作用,无论是VEGF降低还是sFlt1升高,都会涉及到临床上某些疾病如先兆子痫的病理生理过程。硫酸乙酰肝素(HS)蛋白多糖可以结合sFlt1分泌细胞,sFlt1各亚型是极好的肝素结合剂,这种强力的与肝素结合的能力可能影响其生物活性。sFlt1的主要分泌场所是主动脉弓和胎盘绒毛膜细胞。Yagel等[12]用LMWH预防孕妇凝血功能障碍的风险,发现应用LMWH孕妇血清sFlt1的水平要明显高于未用LMWH孕妇,但有趣的是,使用LMWH孕妇,其VEGF水平也有比sFlt1 2-4倍的升高,表明机体具有保障VEGF/sFlt1比值的生理反应。进一步的研究[12]发现,HS与sFlt1结合,形成sFlt1-HS复合物,沉积在胎盘组织,当加入肝素酶时,由于肝素酶对HS链的剪切,使sFlt1从胎盘中释放增加。比较未妊娠的野生型小鼠与过表达肝素酶转基因小鼠(HTG),发现HTG小鼠血清sFlt1水平要比野生型小鼠超过2倍增高;妊娠的野生型HTG小鼠其差别更为显著,且随妊娠晚期呈指数性增高。当肝素酶在胎盘绒毛细胞被中和后,sFlt1与对照组比较其分泌降低35%。这些研究结果表明LMWH具有增加sFtl1从而抑制VEGF的作用。Norrby等[13]分别用单用LMWH、表阿霉素和两药联合处理大鼠,并测量其平均微血管扩展空间(VA)、微血管长度(MVL)和总的微血管长度(TMVL,VA X MVL)以观察药物对肿瘤血管增殖的作用,结果发现,LMWH单用对血管增殖的刺激作用与剂量呈反相关,表阿霉素对血管增殖无有意义的作用,而LMWH加表阿霉素对血管增殖具有显著的抑制作用。这个结果表明,LMWH在活体条件下具有促进血管形成的效用,而LMWH联合表阿霉素却可显著地抑制血管增生,提示活体条件下血管抑制作用是一个药物的复合效益。Park等[14]将LMWH与脱氧胆酸(DOCA)进行共轭交联形成LMWH衍生物LHD,根据LMWH与DOCA的配比比例不同,依次递增,合成LHD1、LHD1.5、LHD2和LHD4,分别将上述药品作用于鼠鳞状细胞癌(SCC7)接种的小鼠以及SCC7和A549(人肺癌细胞)细胞系,结果发现,对细胞活性LMWH及LHD各组均无明显影响,表明与LMWH相比DOCA无明显增加细胞毒的作用;无论肿瘤体积、肿瘤重量以及微血管增生等,LHD4均较其他各组具有明显的抑制作用,且与剂量呈正相关而抗凝作用几乎为零。将275例经血管造影或超声检查股腘血管超过50%病变患者用经皮腔内血管成形术(PTA)治疗后,随机分为两组,分别用阿司匹林和阿司匹林加LMWH进行预防血管再狭窄,观察血管再生重建和临床外周血管性病变(如跛行、休息痛、坏疽性溃疡等),结果发现,血管狭窄发生率在LMWH组为44%,对照组为50%,无显著性区别,严重的外周血管病变发生率分别为43%和41%,而在严重的肢体缺血患者血管再生LMWH组较对照组显著降低 ,分别为45%和72%[15]。Rectenwald等[16]研究LMWH对肺动脉损伤的作用,将实验大鼠用硅做成肺栓塞模型,皮下注射LMWH治疗,21天后获取鼠肺组织,检测总胶原蛋白(total collagen),单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1 ,MCP-1),白细胞介素13(interleukin-13,IL-13)和转移生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)。结果发现,所有肺栓塞者均可以使PaO2明显降低,与对照组相比,硅栓子组(the silicone emboli group)在第1天、第4天和第14天,其IL-13、MCP-1和所有的炎性介质(all inflammatory Mediators)分别明显增高;伴随这些不同差异,与对照组相比,硅栓子组在第4天和第21天其肺动脉内膜均显著增生,而肝素治疗组其IL-13水平在任何时间都是降低的,TGF-β在LMWH治疗组的第4天和14天也是显著降低的,另外,与对照组和其他治疗组(tPA、gIIB/IIIA 拮抗剂阿昔单抗(abciximab)处理鼠)比较, 只有肝素治疗组在第14天其肺动脉内膜增生是降低的。这些结果证明,由惰性物质导致的持续的肺动脉扩张可产生与血栓无关的显著的炎性反应和内膜增生。与未治疗的PE组相比较,LMWH是唯一具有与显著减少晚期内膜增生, TGF-β以及低纤维化生长因子生成相关的治疗作用的药物。因此,临床上,对于肺动脉栓塞应尽早使用LMWH进行治疗,以便于最大限度地减少损伤反应以及与此相关的持续的肺动脉阻塞。4、 对脂代谢的作用对20例慢性血液透析(HD)患者,分别使用UFH和LMWH,观察脂蛋白脂肪酶(LPL)的变化,结果发现,使用LMWH的HD患者,其LPL活性在40分钟和180分钟时增高,经6个月的治疗研究观察,在HD开始和结束时,LPL活性与肝素活性始终存在显著的相关性,表明组织的LPL没有被耗竭;在HD过程中,甘油三酯在LMWH要比UFH高,结论是HD患者使用肝素并不能够消耗LPL系统[17]。Nsstrm等[18]用LMWH治疗血液透析病人以防止体外凝集,结果发现LMWH对脂蛋白酯酶(LPL)的影响要比普通肝素大。9例患者先用普通肝素(UFH),两周后再用LMWH,分别在用药后的不同时间采集样品,测定血浆LPL、HL(肝脂酶),甘油三脂(TG),胆固醇,高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL),结果发现,TG,胆固醇,HDL和LDL在两组病例没有显著的差别。但在透析早期阶段(180分钟之前)UFH和LMWH对LPL的影响均不显著,而在透析阶段后期(180分钟之后),血浆LPL的活性明显下降,而LMWH较UFH更为显著,6mU/mlvs22mU/ml(180分钟)和5mU/mlvs11mU/ml. LPL活性的平均曲线下面积(AUC)在透析早期两者无显著差别,而在180~240分钟,LWMH的AUC明显低于UFH。另外,将60个平均透析时间为4.15±0.52年的血液透析病人分为2组,一组27人,用普通肝素预防,另一组33人用LMWH预防,平均年龄为58.54±2.24岁,研究观察时间为12个月,结果发现,与标准普通肝素比较,LMWH可以显著降低高密度脂蛋白胆固醇,而对低密度脂蛋白胆固醇则没有显著区别,同时,LMWH在系统灌注和透析液也比UFH有较好的效果,LMWH在女性透析患者可使其血脂得到改善,而男性患者用UFH在头6个月的抗凝作用要优于女性患者,无论是UFH或LMWH其平均血液凝块率下半年比上半年都有显著的下降,且UFH要比LMWH下降的更为显著[19]。但是,Katopodis等[20]分别将6个血液透析、腹膜透析和健康对照者分成2期,用UFH和LMWH治疗,分别在用药后的1、2、3和4小时测定其总胆固醇、甘油三酯、高、低密度脂蛋白等,结果发现,在所有试验组的2个治疗期,均只有甘油三酯降低而其他的脂蛋白并不受到影响。5、 对骨代谢的作用用UFH和LMWH处理鼠破骨细胞的作用时发现[21],标准剂量的UFH(0.1-10U/ml)和LMWH(1-100抗Xa IU/ml)可以发生两个方向的变化,在低剂量时,可以导致大鼠破骨细胞形成增加,在高剂量时(UFH10U/ml,LMWH100抗XaIU/ml)则导致破骨细胞的形成减少;而在小鼠的骨髓培养中,肝素却抑制了破骨细胞的形成。这个机制可能与肝素蛋白结合的能力有关,通过与肝素高度的亲和性,肝素可以保护某些生长因子的特性,肝素与骨基质结合,介导了细胞类型在骨微环境中的变化,包括与成骨细胞系细胞的交互作用,释放生长因子和细胞因子,从而诱导单个核前体多能干细胞在骨微环境中形成破骨细胞。另外,肝素可以增加IL-11诱导RANKL在小鼠颅骨细胞的表达,表达RANKL的成骨细胞在M-CSF条件下,形成成熟的破骨细胞。资料显示,达纳肝素可以抑制成骨细胞的增值、蛋白合成以及降低骨钙蛋白和碱性磷酸酶的水平,与此相反,磺达肝素(fondaparinux)却没有其效应。将成骨细胞暴露于磺达肝素中,显示出线粒体的活性和蛋白的合成要比未暴露于磺达肝素中显著增高。与此相反,肝素、达纳肝素或伊诺肝素的治疗相关的浓度可以降低成骨细胞基质胶原蛋白II型的含量和钙化,而磺达肝素缺乏相应的作用[22]。然而,Lefkou等[23]系统回顾有关LMWH对骨骼的影响发现,普通肝素所致骨质疏松性骨折的发生率约为2.5~5%,而LMWH却比较罕见且缺乏相应的危险度分析。对长期使用LMWH(时间超过3个月)的患者进行文献资料复习,结论很难统一,文献复习中,基本上都是个例报告,作者最认可的由LMWH诱导的骨质疏松性骨折或系统性骨质疏松病例总共仅11例,其中有8例为妊娠期患者。(有两例报告长期使用LMWH导致严重骨质疏松,)另外, 一组最大宗的妊娠患者使用LMWH的资料系统复习显示,包括64组研究报告的2777例妊娠患者,仅有1例骨质疏松性骨折,占0.04%;另一组系统复习的728例妊娠患者,有2例报告发生骨质疏松性椎体骨折。通过测定骨密度(BMD)比较长期使用UFH和LMWH的作用,发现,使用LMWH的49例患者中有1例(2.3%)发生有意义的骨密度降低,而UFH组的40例无一例发生骨质疏松。在一个随机开放的实验中,44例妊娠患者,被随机分为两组,一组21例使用LMWH,另一组23例使用UFH,同时与一组19例正常人做对照,在妊娠和产褥期使用肝素治疗预防血栓事件发生,在第1、6、16和52周(如有可能在3年后)测量BMD,结果显示,UFH组在腰椎骨密度减低要显著低于LMWH组和正常对照组,LMWH组和正常对照组没有显著区别。另外一组研究比较长期使用LMWH与香豆素预防继发性血栓时患者的骨密度变化,结果发现,在3~24个月的观察过程中,15例使用那曲肝素和42 例使用依诺肝素患者与29例使用香豆素的患者比较,在第1和第2年的随访中,其股骨的BMD的降低率平均分别是3.1%对1.8%和4.8%对2.6%。因此,从这些研究的报告中,目前很难得出LMWH确实有诱导妊娠患者骨质疏松的结论。6、 对细胞凋亡的作用将谷氨酸与大鼠脑皮质细胞联合培养,观测其诱导皮质细胞的凋亡作用,发现用谷氨酸处理的鼠皮质细胞其凋亡率增加33.21%,谷氨酸处理皮质细胞24小时后其[Ca2+]浓度增加,Bcl-2表达下调,Bax表达上调,半胱氨酸天冬氨酸蛋白激酶3活性增加,在加入超低分子肝素(ULMWH)后,无论是结合钙还是游离钙增速均减缓,上调了Bcl-2的表达,下调了Bax的表达和半胱氨酸天冬氨酸蛋白激酶3的活性。表明ULMWH具有通过Ca2+的释放,修饰细胞凋亡过程而保护神经细胞的作用[24]。同样,Deepa等[25]研究阿霉素和LMWH对大白鼠心脏和肾脏的药理作用也得出了相同的结论,实验鼠一组单用阿霉素,一组在注射阿霉素后一周再使用LMWH,结果发现单用阿霉素组与对照组相比在心脏和肾组织的反应性氮核素(reactive nitrogen species ,RNS)分别增高1.51倍和2.36倍,TNF-α分别增加2.4倍和7倍,DNA电泳也出现标准的凋亡梯带;而加用LMWH组的RNS、TNF-α均基本恢复至对照组水平,细胞凋亡电泳带消失。这些结果证明,LMWH具有良好的抗阿霉素诱导的心肌和肾组织细胞凋亡的作用。另外,Kukner等[26]研究LMWH对肝脏细胞的保护作用,将30只小鼠分为5组,分别是对照组,橄榄油加CCL4组,CCL4加LMWH组,LMWH组和橄榄油组,试验4周后取肝组织,通过组织化学染色及细胞免疫等方法观察肝细胞的增值和凋亡活性,结果发现CCL4可以导致肝中央静脉周围肝细胞明显的坏死,以及炎性细胞和肥大细胞的增值;肝细胞脂滴沉积、肝糖原降低、细胞凋亡、核肿胀等,而LMWH可以使受CCL4损伤的肝细胞的坏死、凋亡和肥大细胞的数量显著减少,但并不影响肝细胞脂滴的沉积。因此,LMWH可以有效地降低CCL4对肝细胞的早期损害。7、 抗炎性作用通过研究肝素对马蹄板炎的作用发现,肝素可以显著地抑制马中性粒细胞髓过氧化物酶(MPO)的活性且呈剂量依赖型,而且最高的LMWH浓度可以产生最高的MPO抑制作用。MPO的捕获在动脉细胞较高,但肝素的抑制作用在静脉细胞更显著,这些结果表明,肝素具有抑制炎性反应的作用,UHF与LMWH二者之间无显著的区别[27]。Luo等[28]将LMWH制备成口服结肠缓释剂型,观察LMWH对小鼠溃疡性结肠炎的效应,研究者共分6个实验组,每组20只小鼠,分别为模型对照组、赋形剂对照组、达肝素钠治疗组、依诺肝素治疗组、普通肝素治疗组和5-氨基水杨酸治疗组。在体内和体外观察结肠组织学变化、血清TNF-α、IL-6、FXa以及结肠Musashi-1表达(一种肠肝细胞标记物),结果发现,口服含LMWH的结肠特异性缓释胶囊的小鼠,可以显著降低在肉眼和组织学观测下的结肠炎的特征,可以显著降低TNF-α、IL-6以及FXa的血清学水平,显著提高Musashi-1在结肠的表达。这些结果表明,口服的LMWH具有潜在的治疗炎性肠病的作用。对84例进展期肝炎肝硬化患者予以LMWH治疗并研究其相关指标,结果显示,84例患者中有7例由于食道静脉曲张和高血压胃病发生出血并发症,但无因出血死亡病例,无血栓事件发生。抗凝血酶III(AT)与抗Xa活性呈正性相关,AT与儿童肝功能分级(CTD分级)呈负相关,而凝血前因子如凝血酶原时间和血小板计数则和抗Xa无关,抗Xa与病人的体重质量指数(BMI)、腹水状况呈负相关,AST/ALT、胆红素、血糖和血脂等与抗Xa无相关性。这些研究资料显示,肝硬化病人使用标准剂量的LMWH治疗,并不能够达到推荐预防或治疗剂量的抗Xa水平,用CTD或MELD积分评定,抗Xa水平与肝硬化疾病的严重程度呈负相关,AT水平与抗Xa值呈正相关,表明肝合成功能的直接作用,特别是在LMWH作用下,AT作为一种监测工具可以准确地检测到标准抗Xa活性。总之, LMWH在肝硬化的应用是安全的,但是,标准剂量显得太低以至于不能够产生足够的抗Xa活性的作用,最有可能的原因是由于溶解量的增加和AT的合成受到损害。但如何平衡出血风险和抗凝效益还需要作进一步的研究[29]。8、 其他Haim等[30]报告一例早熟新生儿并发呼吸道疾病,予以LMWH 治疗,出现FT4增高,停用LMWH 后FT4恢复正常。由于肝素导致脂蛋白脂肪酶释放,引起血浆游离脂肪酸增加,从而导致甲状腺素从其结合的蛋白上离析出来,使游离甲状腺素增加,这种增加的甲状腺素不会引起甲亢的症状也无须治疗。此前,Stevenson等[31]将9个健康男性志愿者(年龄33~54岁)和19个心脏病患者(男13人,女6人,年龄42~87岁)进行对照性研究,主要观察皮下注射LMWH的生物作用,分别在注射肝素前、注射后3小时、24小时和48小时抽血检测其FT4、血脂等并比较其变化,结果发现,9名健康志愿者,在注射肝素前后无论是游离脂肪酸、FT4还是TSH本身并无显著的变化,但是游离脂肪酸、甘油三酯与FT4的浓度变化却有显著的相关性;然而,对于住院的心脏病患者,在注射LMWH后2~6小时,10个病人中有4个患者的游离脂肪酸和FT4显著增加,进一步的观察,18例患者在注射肝素后10小时,其FT4轻度增高,而游离脂肪酸显著增高,且均要高于健康志愿者水平。这些结果提示,LMWH具有增高FT4的作用,而这个生物效应可能与游离脂肪酸的释放有关。为研究LMWH对肾-血管紧张素-醛固酮系统的影响,将30个研究对象分为3组,每组10人,分别为糖尿病肾病患者组、非糖尿病肾病患者组和健康对照组。分别予以LMWH每天4000IU,皮下注射,研究观察时间为11周。测量肾血流动力学、肾小球滤过率、肾血浆流量、平均动脉压和心率等指标,结果发现,LMWH无论在盐摄入组或限盐组,均不能够影响血管紧张素II诱导的肾血流动力学的改变,也不能够降低醛固酮的水平,肾小球滤过率在所有研究小组均无变化;然而,LMWH在糖尿病肾病组却可以显著地降低蛋白尿[32]。Thomas[33]等观察一例老年糖尿病患者使用LMWH,导致高血钾症。认为与醛固酮抑制有关。总之,无论是普通肝素还是低分子肝素,除了其人们熟知的抗凝作用外,还具有许多的非抗凝效益,这些非抗凝的作用以及可能还存在的我们尚未知的其他药理作用,是需要我们积极关注和探讨的。参考文献:1. 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一、概述血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)是一种以微血管性溶血性贫血,血小板减少性紫癜,神经系统异常,伴有不同程度的肾脏损害及发热